药物的历史不简单

——读《药物简史》

【http://www.sczx.gov.cn】 【2019-08-08】 【四川政协报】

1799年12月14日,美国首任总统华盛顿去世。之前,他被灌了大量水银,还被放了2.5升血,超过人体总血量一半。历史上人类治病手法千奇百怪,除了致华盛顿死亡的灌注水银和放血疗法,还有水蛭疗法、砒霜疗法等,古埃及人甚至用鳄鱼粪来避孕。今天为人们所痛恨的鸦片,至少在公元前2160年,已经成为兽医和妇科药品。而已被各国纳入毒品目录并严厉打击的海洛因,历史上曾是德国知名药企拜尔公司引以为傲的拳头产品……

身为牛津大学医院主治医生,同时又站在讲台上释疑解惑的德劳因·伯奇透过本书告诉读者,药物发明过程也是一部社会史。推动药物从无到有、不断进步的因素有很多,窃以为至少有三种力量不可或缺,即想象、试验和磨炼。

想象的启蒙

人类自诞生以来,便饱受各种疾病的困扰。也正是因为对疾病的抗争,人类的寿命才得以延长,种群才得以壮大,文明才得以进步。几乎所有文明里,都流传着关于各种神医的传奇故事。历史上许多帝王都曾希望寻找到一种长生不老药,郑和七下西洋的一个重要使命便是为永乐大帝朱棣寻找延年益寿的神丹妙药。权力本就是一剂刺激人们想象力的“兴奋剂”,这也是炼丹术和炼金术一度风靡的根本动因。炼丹术和炼金术在医学上虽然毫无科学依据,但在当时显然满足了人们极其有限的想象力。

德劳因直言不讳地指出,“在人类历史上的大多数时期,医生害死的病人远比救活的多”。前哈佛大学医学院院长奥利弗·霍姆斯亦坚信,“如果把现在使用的所有药物都沉到海底去,对全人类肯定是件好事,但鱼类就要遭殃了”。

的确,如本文开篇所举案例,医学界曾留下许多在今天看来是草菅人命的奇葩医学案例。早期医学曾被“形象学说”严重误导。这种学说认为“外部形象可以决定内在作用,在药物领域,则指植物与疾病间的相似性可以证明其治疗能力”。于是乎,医生认为黄金可以治疗黄疸,蓟刺能治愈体内的刺痛……

毫无疑问,限于对自然的那点可怜知识,早期人类对于药物的想象充满了想当然。也正是因为人们对药物疗效缺乏科学认知,所以较容易获得的安慰药剂鸦片长期被人类当成包治百病的“神药”。

不过,想象也是医药发展的一种启蒙力量。人类对治疗疾病始终充满强烈的愿望和想象,驱使着人们在医学道路上不停地探索。虽然历经曲折,但通过想象,终究还是开辟了药学研究道路。另一个“种豆得瓜”的案例是,在想象的激励下,炼金术终成为化学的启蒙。

想象有时还有意外的收获。英国牧师爱德华·斯通发现柳树皮治疗疟疾的疗效,则纯粹来源于他那脑洞大开的“灵感”。1757年,偶然经过柳树林的斯通推断,“既然疟疾常见于沼泽地带,而这里柳树丛生,那么柳树就很可能治愈这种疾病”。相较于金鸡纳树皮的稀缺,柳树皮则要常见得多。斯通的想象模式不具有示范意义,但早期的药物研究,正是通过这种“无厘头”式的想象,还有漫无目的的试错,才逐渐找到一条药物的科学研究发展之路。

简而言之,科学研究之前的所有曲折都有意义,至少表明人类没有放弃寻找药物的信心。

试验的求真

提起第一位获得诺贝尔生理学或医学奖的华人科学家屠呦呦,从铺天盖地的报道中我们获知,当年屠呦呦带领课题组在“收集2000余方药的基础上,编写了以640种药物为主的《抗疟单验方集》,对其中的200多种中药开展实验研究,历经380多次失败”。在青蒿素发现的最关键时刻,为进一步验证其在人体的有效性,屠呦呦不惜以身试药,住进了医院,从而打开了青蒿素大范围临床试验的大门。

医药发展告别漫无目的的想象,一个很重要的转折点便是染料的发明。染料在医学上的应用,帮助人们认识到人体血液的循环属性,“化学家们(还因此)造出了各种各样的‘打靶’药物,这是抗生素时代的开端,这种思维方法也是‘化学疗法’的开端”。德劳因认为,医学界认识到奎宁能有效治疗疟疾,主要还是凭运气。而在化学疗法大门开启后,随着化学科学的突飞猛进,药物才算正式迎来了发展的春天。

随着化学研究的进步,人们逐渐认清了罂粟、金鸡纳树皮、柳树皮等传统“药物”的成分,摒弃了水银、砒霜、水蛭等伪药物或伪治疗术。而金鸡纳树皮、柳树皮等真正功效部分得以分离提炼,这也为近代西药发展奠定了基础。当然,仅仅有实验室理论还不够,还必须通过最后一关,那就是临床试验。这也是屠呦呦当年“以身试药”的伟大意义所在。

试验至少面临三个方面的问题。首当其冲的是试验的科学性,这意味着试验必须排除传统观念、权力还有商业利益的影响。其次,样本必须随机,而且达到足够数量,否则,试验对象过少不足以弥补个性差异。最后一个则与学术本身无关,而是关乎道德伦理问题,这也是医学界反复争论而又长期难以形成突破的问题。

很显然,检验一种新药是否有效,必然选取两组试验对象,一组用药,一组不用药。20世纪英国著名的流行病学家和统计学家奥斯汀·布拉德福德·希尔虽然建立了“随机对照”的临床试验方法,但他本人也一直为试验中所涉及的伦理问题所困扰。

并且,新药并不一定就能成功。即便是推向了临床治疗,经过广泛使用后,仍有可能因副作用太大而被淘汰乃至禁止。非那西汀研发于19世纪80年代,将近一个世纪后人们才注意到它对肾脏的伤害;拜尔公司研发的二醋吗啡(海洛因),在投向市场仅仅15年后,便因成瘾而停止生产。

试验本质上是通过试错的方式,从而寻找到治疗疾病的新药。可以肯定的是,在未来相当长的一段时期内,试验仍将是人类寻找新药的重要路径。

磨炼的驱动

没有磨炼,就不会有真理,药物发展同样遵循着这一学术规律。纵观医学历史,人类战胜医学谬误的过程,本来就是砥砺前行的过程。

源于心理情绪等因素,患者往往对医生的服务态度极其看重。然而在德劳因看来,早期医生的“药物与建议毒如砒霜,他们真诚、满怀善意,却能置人于死地”。善良并非是治病良药。德劳因写到,20世纪50年代的药品里充斥着毒性被低估的化合物,而它们的药效却往往被夸大。

寻找真理离不开怀疑与批判。“威廉·哈维、托马斯·西德纳姆、奥利弗·温德尔·霍姆斯、弗朗西斯·高尔顿这样的敢于怀疑传统并且不厌其烦进行医学统计分析的医生,他们最终建立了‘循证医学’。”

批判有时会夹杂其他情绪。“第一次世界大战影响了国家的命运,也影响了药物的命运。在英国,走在路上的腊肠狗会被人扔石子儿,就因为它们有德国血统,而阿司匹林也因为同样的原因而暂时失宠。”即便在医学界,“有色眼镜”也是一种阻力。美国家庭医生劳伦斯·克雷文虽然发现阿司匹林对心梗的疗效,但因为人微言轻,在很长一段时间内并未被学术界采信。

德劳因在结尾时提出,“试验与数据能揭示真理:它们是理解世界的工具,也是改良世界的利器”。这意味着,应当让药物研究回到学术研究本身。换言之,只有将药物研究还原为一门免受其他杂音干扰的学术,药物发展才能步入学术研究轨道,在砥砺中前行。

(陈 斌)


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